孕期监测染色体异常的方法有哪些?胚胎筛查技术有哪些?

一、孕期监测染色体异常的方法

孕期染色体异常监测需结合孕周与风险等级，分为筛查与诊断两类技术，以下按检测时机与原理展开：

(一)早孕期染色体异常筛查

NT 超声（颈项透明层厚度）

检测时间：孕 11~13+6 周

原理：测量胎儿颈后皮下积液厚度，NT≥2.5mm(不同孕周有参考值)提示染色体异常(如 21 三体)风险升高，需结合血清学指标。

联合筛查：NT + 血清学指标(PAPP-A、β-hCG)，对唐氏综合征检出率约 85%，假阳性率 5%。

无创产前基因检测（NIPT/NIPT-plus）

检测时间：孕 12 周后(最佳 12~22 周)

原理：抽取母体外周血，分离胎儿游离 DNA(cffDNA)，通过 NGS 技术检测染色体非整倍体(21、18、13 三体)及部分微缺失微重复(如 DiGeorge 综合征)。

准确性：对 21 三体检出率>99%，假阳性率<0.5%;NIPT-plus 可覆盖>100 种染色体微结构异常，检测范围更广。

(二)中孕期染色体异常诊断与筛查

血清学唐氏筛查（中唐）

检测时间：孕 15~20 周

原理：检测血清 AFP、β-hCG、游离雌三醇(uE3)，结合年龄、体重计算风险值，对唐氏综合征检出率约 70%，假阳性率 5%~8%。

羊水穿刺（羊膜腔穿刺术）

检测时间：孕 16~24 周

原理：抽取羊水(20~30ml)，培养胎儿细胞后进行染色体核型分析、FISH 或 CNV-seq，可确诊染色体数目及结构异常(如平衡易位、微缺失)。

风险：流产率约 0.5‰~1‰，需严格掌握适应症(如 NIPT 高风险、高龄孕妇)。

绒毛膜穿刺（CVS）

检测时间：孕 10~13 周

原理：经腹或经宫颈抽取绒毛组织，直接进行染色体分析，诊断时间早于羊水穿刺，但流产风险略高(约 1‰~2‰)，且可能出现胎盘与胎儿嵌合导致的误判。

(三)特殊染色体异常的针对性检测

染色体微阵列分析（CMA）

适用场景：超声发现胎儿结构异常(如心脏畸形、唇腭裂)时，通过羊水 / 绒毛样本检测全基因组微缺失微重复(分辨率达 100kb)，比传统核型分析多检出 10%~15% 的致病性变异。

荧光原位杂交（FISH）

快速诊断：针对 21、18、13、X、Y 染色体，24 小时内出具结果，适用于紧急情况(如超声提示多发异常需快速决策)，但无法检测其他染色体或微结构变异。

二、胚胎筛查技术(植入前遗传学检测，PGT)

胚胎筛查在 IVF 周期中对胚胎进行遗传学评估，分为三类技术，适用于不同临床需求：

(一)PGT-A(非整倍体检测)

技术原理

对囊胚期(第 5~7 天)胚胎的滋养层细胞(5~10 个)进行活检，通过 NGS、aCGH 等技术检测 23 对染色体数目异常，筛选整倍体胚胎移植。

临床应用

高龄(>35 岁)、反复流产(≥2 次)、反复种植失败(≥3 次)患者，可使妊娠率提升 20%~30%，流产率降低 50%。

局限性

无法检测染色体微结构异常(如易位、倒位)，约 5%~10% 的嵌合胚胎可能漏检。

(二)PGT-SR(染色体结构重排检测)

技术原理

针对染色体平衡易位、倒位携带者，通过单核苷酸多态性芯片(SNP array)或断点靶向测序，识别胚胎中染色体结构重排的携带状态，筛选正常或平衡型胚胎。

临床价值

平衡易位携带者自然妊娠正常胚胎概率仅 1/18~1/9.PGT-SR 可使妊娠率从 15% 提升至 40%。

(三)PGT-M(单基因病检测)

技术原理

对已知单基因致病突变(如囊性纤维化、脊髓性肌萎缩症 SMA)的家系，通过连锁分析(SNP 单体型)+ 突变位点测序，筛选无致病基因的胚胎。

技术升级

新一代 PGT-M(MPGT)可同时检测单基因病与 HLA 配型，适用于需生育 “脐带血救兄 / 姐” 的家庭(如地中海贫血)。

(四)胚胎筛查的新兴技术

时差成像（Time-Lapse）

通过延时摄影监测胚胎发育动态(如分裂时间、碎片率)，结合 AI 算法预测胚胎着床潜力，与 PGT 联合使用可使妊娠率再提升 10%~15%。

单细胞全基因组测序

对卵裂期(第 3 天)单细胞进行测序，减少囊胚培养失败导致的无胚胎可用，但单细胞 PCR 的等位基因脱扣(ADO)率约 10%，需双管检测验证。

三、孕期监测与胚胎筛查的协同策略

高风险人群的双重保障

若胚胎经 PGT-A 移植成功，孕期仍需行 NIPT-plus 或羊水穿刺，排除：

PGT 漏检的低比例嵌合(如 20% 异常细胞);

胚胎发育过程中出现的新发突变(发生率约 1/1000)。

技术选择的临床决策树

优先 PGT 人群：染色体异常携带者、单基因病家族史、高龄 + 卵巢储备低下(AMH<1.0ng/ml);

优先孕期监测人群：年轻夫妇、首次 IVF 且无遗传病史者，可先通过常规 IVF + 孕期 NIPT 筛查降低风险。

四、技术局限性与伦理考量

孕期检测风险

侵入性检测(羊水穿刺、CVS)存在流产风险，需严格把握适应症，对 NIPT 低风险者不建议常规穿刺。

胚胎筛查伦理

PGT 技术可能引发 “设计婴儿” 争议，需遵循医学指征(如预防严重遗传病)，禁止非医学目的男女筛选(多数国家立法禁止)。

总结，孕期染色体异常监测以 “筛查 - 诊断” 递进模式开展，早孕期 NIPT 与 NT 联合筛查为首选，中孕期羊水穿刺作为诊断金标准;胚胎筛查技术通过 PGT 实现 “孕前预防”，三者结合可构建完整的出生缺陷防控体系。临床中需根据患者年龄、遗传病史、经济成本等因素，个性化选择检测方案，同时重视技术局限性与伦理规范，在提升优生率的同时保障母婴安全。